[第08期] 系所近況報導 — 核磁共振光譜實驗室介紹
陳志宏
國立台灣大學 核磁共振光譜實驗室介紹
Introduction of Interdisciplinary MRI/MRS Lab, NTU
一、 實驗室之成立緣由
核磁共振(NMR, MRS)長久以來為物理化學分析之利器，自1980年後，新發明之成像方法（核磁共振影像，MRI）已將其應用拓展至生物及醫學領域。自1990年代之後，其應用更拓展至動植物、材料、礦石、高分子及材料等檢驗，在諸多的磁振造影技術中，功能性磁振造影(fMRI)由於具有顯現腦功能活化區域與探索人類最深層認知機制的潛力，因而被視為在腦之生理、心理與病理的研究上最具影像力的技術之一；全世界之fMRI中心在各國政府之大力支持下，如雨後春筍般成立，其研究成果近十年來更是不斷的出現在Nature及Science等影響廣泛之一流科學期刊，研究主題更是不斷的擴展，自東西文化之認知差距、男女兩性之認知差距，乃至語言音樂之思考模型。
反觀國內這方面之研究，限於人力及昂貴之MRI儀器之限制，已落後國外5~6年左右。然這兩三年人才不斷回國，卻因使用儀器均限於以臨床檢查為目的之醫院MRI儀器，無法建立自己之軟硬體設備；以目前國內大約九十三台MRI儀器而言，幾乎全在醫學中心，只供臨床檢查所提供之特殊功能，除此之外，並不准許其他功能使用，也限制其參數變化的範圍、軟硬體變化調整，更遑論非人體檢查及其他相關院系所配合研究上特殊之使用。
有鑑於此，台大電機系於1997年申請了台大校內跨院系貴重儀器申請與國科會貴重儀器中心的補助，購買一部3T高磁場磁振造影儀及完整的軟硬體週邊設備，於1999年建立了國內唯一以尖端科技研發為主之跨院系整合核磁共振造影/光譜實驗室，以提供有效、可靠的成像技術及訓練課程予各研究領域之研究學者。心理學家、生理學家、動物學家，可藉由磁振光譜影像之空間解析度及陣列線圈敏感度編碼的影像重建方式，為未來之基因蛋白體研究、動物病變模型之評估，提供微細且精確的訊息。以成為台灣的MRI研究及人才培訓資源中心。
另一方面，本實驗室亦從事新技術之研發，期能突破現有磁振造影(MRI)之成像速度限制，提升磁共振影像系統之成像能力及台灣在磁共振領域之國際知名度，並藉由國內現有MR研究資源合作，以跨學間之研究，使人文、科學、醫學、工程等不同學科得以匯整激盪，並創造21世紀之新學門科學，建立一個世界級之核磁共振卓越中心。
二、 實驗室之現況
感謝台大電資學院提供了完善之場地設施，目前該實驗室設置於台灣大學總校區之電機一館102室，主要參與核磁共振之研究成員多來自電機系、醫工所及化學系，並有其他領域之研究人員加入研究與應用，包括心理系、動物系、醫學系及生物機電工程學系等；除上述科系所教授的研究參與，本實驗室在卓越計畫之支援下，現有博士後研究人員三名，台大電機研究所博士班、碩士班以核磁共振影像為主要研究主題者共有15位，隨著儀器及研究的日趨成長，預期博士班、碩士班研究生將逐漸增加，並累積操作及研究經驗。與本實驗室長期合作之教授約在20位左右，其研究團隊亦直接參與本資源中心之運作。
1. 研究設備
目前本實驗主要之研究設備為核磁共振造影/光譜分析儀(BRUKER S300 BIOSPEC/MEDSPEC MRI)，於民國八十六年六月完成簽約，並於八十八年六月安裝測試後，開始服務相關研究計畫。主要組件包括有：
‧An active shielded 90cm bore size 3T Bruker MRI/MRS system
‧Active shielded Cryo Magnet B-C 30/90A
‧Active shielded gradient coil
‧Sets of imaging system for human body, sizes of animals and microscopy
‧Different imaging RF/Gradient coils, with their own amplifiers, switchable in the same system
‧Full package of application software is provided to facilitate interdisplinary cooperation
‧Electronic Synchronization Unit (ESU) receiver system for in total 8 external synchronization signals for ECG, EGG, EMG, respiration etc.
‧Four channels RF amplifier will be installed for phased array coil（2003）
在功能性影像方向，心理系梁庚辰教授亦由其校內跨院性貴儀計畫支援了完備之fmri功能研究設備，總計約700餘萬。
2. 研究方向
本實驗室之研究方向乃致力於建立一套以研究為主之核磁共振影像儀，期能突破現有磁振造影(MRI)之成像速度限制，提升磁共振影像系統之成像能力，主要之研究方向包括：
‧大腦功能性磁振造影 (Functional MRI；fMRI)
‧擴散磁振造影 (Diffusion MRI)
‧MR線圈設計(MR coil design)
‧MRI成像最佳化技術
‧超快速平行擷取MRI系統
‧小動物生理病理研究
‧分子影像 (Molecular Imaging)
3. 研究團隊
本實驗室之儀器專家兼召集人為陳志宏教授；目前的資料蒐集與規劃除了由台灣大學電機系醫學影像實驗室直接負責聯繫、規劃外，並邀請校內專家主動參與，以期設備的規劃、設計與使用能充份符合各方面的需求，目前參與的專家包括台灣大學心理學系梁庚辰教授、胡志偉教授，台灣大學化學系黃良平教授，臺大醫院曾文毅醫師，台大家畜醫院郭宗甫院長，台灣大學動物系嚴震東教授，台灣大學食品科技所葉安義教授，台大農化系賴喜美教授，台大生機系林達德教授，國衛院醫工組姚晶博士等。
4. 所提供之服務
本儀器設備屬於國科會貴儀中心之先進型儀器設備，所含跨之領域更包含文理醫工農等學科，目的在於整合國內各領域學門，並發展本土化之研究，故以研究服務為主；目前粗估之貴重儀器研究計畫服務時間為每星期三~五天，將依實際運作情形調整，並藉計畫服務，加強各研究計畫間之交流整合，共同提升國內之研究水準，目前提供之服務主要包括下列六項：
a. 三度空間T1影像︰與分子之溫度、大小、黏稠度及運動能力有關
b. 三度空間T2影像︰同上，並加上組織均勻度之量測
c. 三度空間水分子密度影像
d. 快速動態成像方法（EPI﹑echo planar imaging）
e. 三度空間擴散場之量測三度空間磁通透率分布圖（功能性fMRI）
f. 快速動態成像方法（EPI﹑echo planar Imaging）
並期望於將來能相繼展開下列研究服務項目，包括：
a. 三度空間流場之量測
b. 三度空間微血管流場之量測
c. 三度空間血管攝影圖（流管之分佈圖）
d. 三度空間溫度分佈圖
e. 三度空間化學分子濃度分佈圖（如ATP31之代謝與分佈圖）
f. 三度空間化學位移（不同物質）分布圖（如 lipid vs. water）
g. 三度空間之彈性係數、壓力場、應力分佈圖
另外，亦可進行研究型之服務，有興趣之學者均可與本實驗中心連絡（Tel：(02)23630231轉3867），或由網頁（http://mr.ee.ntu.edu.tw）了解更多訊息。
5. 研究計劃
本資源中心目前有幾個長期之大計畫，以建立世界級之研究團隊及尖端技術；在新世代之MR技術方面，促成了教育部之卓越計畫團隊，正從事為期四年之超快速成像系統之研究；在大腦認知科學方面，亦主持國衛院之大腦功能及神經聯結之高磁場磁振造影計畫，研究fMRI功能性影像之生理機制，並擴大功能性影像之應用面；在基因蛋白體方面之研究，亦以最新發展之生醫分子影像之主題於教育部之重點大學台大「基因體計畫」下，展開生命育孕、衰老及大腦之活體細胞體研究。
目前本實驗室之研究計劃包括有：
‧多截面激發之超快速磁共振成像系統
計劃主持人：陳志宏教授
執行期間：2002月4月~2006年3月
計劃金額：約3千2佰萬元
補助來源：教育部卓越計劃
本分項計劃的目的是研發一種超快速的磁振成像技術。多通道射頻發射/接收系統搭配線圈敏感度編碼的影像重建方式，自1999年以來，便成為當前賴以提昇成像速度的主要技術。我們計劃以此種方式為基礎，搭配多頻帶激發/多截面信號同時擷取的技術，利用具有限頻帶特性的編碼方法，『同時』取得空間中不同位置的磁振信號，重建出三維空間的影像，如此便能更大幅提升成像速度，使進行動態影像掃描的時間解析度達到即時的地步。以功能性磁振成像為例，現有的超快速成像技術約需30毫秒的時間取得全腦的影像，但如果使用敏感度編碼、多頻帶激發與多截面信號同時擷取的技術，搭配一組 四通道發射接收器，預計可以在少於10毫秒的時間內取得同樣的影像。
本計畫之成果將對生理性動態影像有直接而重大之影響，並能提高磁振光譜影像之空間解析度，進一步搭配陣列線圈敏感度編碼的影像重建方式將MRI之檢查大量化，在做廣泛的實驗驗證後，我們將演示新方法在化學，生物結構組織解析，材料科學，醫學診斷，腦功能研究等各相關學科裡的實際應用，並為未來基因體研究中，動物模型變化之評估，提供了一個全新之系統。
‧大腦功能及神經聯結之高磁場磁振造影
計劃主持人：陳志宏教授
執行期間：2001月1月~2003年12月
計劃金額：約2千5佰萬元
補助來源：國家衛生研究院院外處
本研究計畫以台大電機系醫工組為主要執行單位，與台大醫學院、台大動物系、陽明大學、中央研究院生醫所，結合神經科學、影像醫學、電機工程、動物及臨床醫學等研究領域及相關資源，運用台大電機系一部新進的3T核磁共振影像儀(MRI)、台大醫學院二部1.5T MRI，共同合作以提升國內核磁共振影像之研發能力，並希望對國內醫學或其他相關領域科學有所貢獻。
本群體計畫中，包括了三子計畫與一個核心計畫。子計畫一，著重在解決包括呼吸心跳在內的生理活動，以及組織介面間磁場不均勻，所造成的功能性磁振造影信號干擾與假影，我們將以視覺及嗅覺這兩種最易受到影響的實驗，來驗證這些技術的有效性。在子計畫二之中，將探討功能性磁振造影信號與神經電生理活動間的關連性，並將建立起動物模型，作為更進一步的神經科學研究，以及功能性磁振造影信號產生機制研究的基礎。子計畫三，將以擴散張量磁振造影，發展在活體狀態下呈現腦內神經纖維走向的技術。這三種技術的整合，將使我們在腦功能的研究中，能夠顯現神經活化與其間神經連結的關係。而透過所建立起來的動物模型，不僅能在腦功能與神經連結影像上顯示相關的神經誘發電位變化，還能更進一步建立功能性磁振造影定量研究的基礎。這些子計畫，將由核心計畫提供所需要的相關軟、硬體技術。
‧教育部推動研究型大學整合計畫生醫分子影像中心
計畫主持人：陳志宏教授、張富雄教授、陳中明教授、孫啟光教授、李百祺教授、張允中醫師
執行期間：2002年1月~2004年12月
計劃金額：約4000萬
補助來源：教育部推動研究型大學整合計畫
本中心之目的，旨在結合生物、醫學、醫學工程、電機、光電、物理等不同領域之專家學者，以從事分子生醫影像之新系統及新方法為目標進行教育訓練、研究發展；並經由國內外研究團隊之密切交流、促成我國學術界與工業界之合作，及早介入此一基因解碼後之新興領域，全面促成二十一世紀尖端醫學影像早期診斷、早期治療時代之來臨。
本中心之目標在結合醫學影像與生物技術之兩大領域，從事分子生醫影像之研究與應用。為達到生醫分子影像之自製開發能力，本中心結合了數位國際知名之生醫影像學者，進行分子/細胞生醫成像系統之研究。並結合卓越之自製導向性顯影劑實驗室，提供針對特定細胞所需之探針及各種影像儀所需之長效顯影劑，進行諸如癌症細胞之Staging、細胞分化之階段及大腦活動神經網絡之呈現；除此之外，本中心亦包含一影像處理及資料庫中心，以融合不同類型之影像，了解分子細胞致病機轉；並沒有一個生醫分子影像動物核心實驗室，提供癌症研究胚胎研究、大腦研究所需之動物模型。此團隊包含了各領域之最佳組合，彼此緊密結合，相互支援，預期可在數年內，為國內之生醫分子影像注入新生命，培育優秀之人才。
6. 實驗室之訓練：
核磁共振影像/光譜分析儀之操作管理必須由專人負責，目前已聘有專任助理黃三照並搭配博士班研究生共同操作使用，並施予例行性之訓練課程，以期儀器之最佳使用，課程包括包括：
a. 實驗課程：仿美國著名大學，修過MRI/MRS Lab課程，且經考試核可後，始可進行操作。
b. 線圈設計訓練：訓練人員以製作實驗所需之特殊線圈。
c. MRI/MRS基本知識教學。
另一方面，本實驗室每年亦會舉辦關於MRI之workshop，以訓練、提昇研究員之水平，並且邀請國外著名學者來台指導磁振影像，藉以提昇國內MRI研究之水準。
時間 主題 主講人
Nov. 2000 High Field RF Coil Design Prof. Gary Shen,
香港大學
May 2001 Functional MRI Training Course 莊凱翔博士
台灣大學
Nov 2001 Spiral fMRI 廖俊睿教授,
中興大學
表一 2000, 2001年所舉辦之Workshop
三、 研究成果
近年來，fMRI之重要性日增，本 3T System為貴儀中心中唯一可進行 fMRI研究之系統。各校之心理系、語言所均有相當大之興趣前來使用。自八十八年成立至今，已有大腦視覺、運動皮質區之fMRI成果及大腦神經纖維之大腦影像成果發表（可參見貴儀中心系統網頁「服務項目」下之「合作研究發展新技所」下之影像）。使用儀器之教授，亦開始受邀至國際研討會發表Invited Talk，受到相當好之評價，目前相關期刊論文約在20篇以上，並均在最著名期刊上發表。研究成果可分為下列幾方面：
‧大腦功能性磁振造影
合作對象包括了心理系、醫學系、動物系、語言所等，但主要之合作對象為台大心理系，目前對於功能性磁振造影的研究有兩大研究議題：視覺與語言處理歷程。視覺的研究主題為視覺訊息處理的「長距離互動」（long-range interaction），其目的在於解釋一個位於接受域（receptive field）之內的視覺刺激會受附近的其他視覺刺激所影響的現象。目前對於長距離互動的研究多半是心理物理學與電生理的研究，將重點放在視覺相關皮質（extrastriate cortex）的神經基礎研究。結果發現：the Lingual gyrus在與方位相關的視覺「長距離互動」處理上扮演重要的角色；the Middle occipital gyrus則是對視覺刺激的輪廓作反應。語言的研究主題為中字辨識歷程，發現：對於中文的字形、字音、以及字義的處理歷程，有不同的神經運作機制，為認知心理學的語言處理歷程提供了神經生理的證據。
除此之外，與動物系的合作包括發展以老鼠的動物模型，研究功能性磁振造影與神經電性活動的關連性，由於目前的功能性磁振造影機制是以血液中含氧量變化為主，然其與神經電性活動間的關係為何？這正是我們所關切的問題。由於老鼠大腦訊號微弱，所以實驗難度相對增加，經過一年多努力，目前我們已經得到良好且穩定的老鼠功能性影像，並分別對照電性活動的結果，未來期望同時在MRI中量測電訊號與功能性磁振造影，相信可以解答長久以來功能性磁振造影變化機制的疑惑。
功能性磁振造影是一種研究大腦功能性反應強而有力的工具，將fMRI所得結果進行腦對位後，以fMRI對大腦皮質神經活性變化做空間、時間及頻率的分析，可對大腦皮質體感覺及疼痛機轉有更進一步的認識。本研究旨在設定最佳的MRI參數，對老鼠大腦功能性反應的實驗研究，探討電刺激對BOLD訊號的影響。應用方面，對於不同種類的老鼠在施打兩種不同麻醉藥狀態下，分別給予不同刺激形式，及不同刺激部位電刺激。
主要的實驗結果數據顯示，增加電刺激後肢強度會使腦部體感覺皮層兩側都有BOLD活化訊號反應。BOLD訊號增加範圍由1%到3%。電刺激也產生在大腦痛覺相關區域，如前扣帶腦皮質也有反應。當周邊神經受刺激時會誘發大腦體感覺皮質相關區域在SI，SII，thalamus 及 ACC都有BOLD訊號反應。隨著電刺激強度增強，fMRI訊號亦呈增強趨勢。而當電刺激頻率增強時，fMRI訊號呈先增強再遞減之趨勢。未來將研發各種fMRI，並探討其生理機制及臨床應用模式。
‧水分子擴散場影像
合作對象包括了植物系、動物系、醫學系、食品科技所等，藉由MRI來檢測植物生長、採收、加工過程中水份的分佈，並由水分子擴散場影像來探測神經或纖維的質地密度。
此外，運用擴散張量技術(diffusion tensor MRI)與擴散譜影像(diffusion spectrum MRI)技術，藉由水分子於受限制的組織結構中擴散分佈的機率，我們可以找出纖維或神經組織的結構特性及神經纖維的走向，利用這些特性，我們可以非侵襲性的方式觀察神經的分佈與組織間的聯繫關係、灰質及白質的組織結構、組織病變的變化、胚胎的發育情形與神經可塑性的變化情形等，值得一提的是，擴散譜影像是由我們與哈佛醫學院Van Wedeen共同合作發表的技術，為目前世上唯一可以非侵襲性方式觀察神經細胞複雜結構的技術，由於技術難度甚高，發展迄今二年多，世上尚無其他實驗室可完成。目前我們已發表一連串論文，包括此技術的最佳化、方向性驗證、縮短取樣時間、視覺最佳化、單一係數表現及中風或癲癇組織病變的研究等，此一領域之研究已使台灣大學核磁共振影像實驗室聞名國際，並為多位大師如Robert Turner來台訪問之主要動機及指定參觀之研發中心。
‧MR線圈設計(MR coil design)
由於MR線圈影像的訊號品質甚鉅，同時目前最新的平行線圈影像法可縮短訊號取得的時間，因此，本實驗室亦致力於MR線圈的製作與設計。磁振造影使用射頻線圈的目的，在於提供旋轉磁矩所需的射頻磁場。設計良好的磁振造影線圈，一般都具有高信號雜訊比，或是在空間中能產生均勻磁場，兩個條件的其中之一；鳥籠線圈能產生分布均勻的磁場，表面線圈則是擁有較佳的信號雜訊比，而線圈陣列是數個表面線圈的結合。如何將各種線圈的優點加以結合，也是射頻線圈的研究重點之一。實驗室過去曾經使用數值方法求出鳥籠線圈、表面線圈及線圈陣列在自由空間中產生的射頻磁場分布，和以分析方法模擬出表面線圈在球體中所產生的射頻磁場分布，也試著自行製作不同大小的表面線圈、鳥籠線圈、及線圈陣列。由於線圈陣列具有在同一時間內，取得多組空間資訊、縮短磁振造影成像時間的應用，如何在使用線圈陣列加速成像時，兼顧到信雜比與信號均勻度的需求，將是我們今後在線圈方面的主要研究目標。
‧小動物生理病理研究
合作對象包括了動物系、獸醫系、畜產系等，主要藉由磁振影像來探測動物之生理病變細胞如腦廇之探測、動物穴道之研究等，目前已有針對貓進行穴道之研究及狗腫瘤壓迫定位治療等成果。
分子影像
分子影像的基本概念是將帶有顯影作用的分子探針與所要觀察的分子或細胞層次的生物性程序（biological processes）中的目標物相結合，而使得此生物性程序可以在活體的狀態中，呈現於高解析度的醫學影像系統下。由於能夠觀察活體（in vivo）的生物性程序，分子影像方法的出現正急遽的改變臨床診斷與治療的方式，以及對生命現象的探索。過去必須要等到組織結構或功能產生相當的病變才能觀察到的疾病，如今也已能在基因發生病變時，便有機會偵測到。過去必須離體（in vitro）才能探究的分子或細胞層次的生命現象，現在已有可能藉由分子探針在活體的狀態中達成。
這是一個新興中的研究領域，本實驗室將在未來幾年內，在既有的MRI微小影像基礎上開發新技術，並結合其他影像及分子探針、MR顯影劑等實驗室，將生物技術運用於醫學影像之診斷與治療上，於國內建立技術平台，並針對發育、基因表現基因轉殖、鈣離子影像及癌症治療議題研究，驗証新型探針在活體之成效，達成自行設計活體分子影像之目標。
四、 國際合作
本實驗室與全球MR主要實驗室均有直接之合作關係，如與Harvard、MIT共同參與之美國NIH研究計畫；Washington大學之擴散影像合作；Stanford之fmri功能研究，新型成像序列之合作；Pen State之嗅覺大腦研究，可謂不勝枚舉。在植物之領域亦與加拿大西安大路大學植物學系及國紐約州立大學電機系現代顯微圖像研究室之鄭炳州教授合作，從事於植物基因組織表現及成長最佳化分析之研究等。
另一方面，為激發國內fMRI之研究風氣及提升台灣之國際知名度，本實驗室自1999年起每二年舉辦一次International Functional MRI Conference，邀請國際知名學者來台演講，介紹功能性影像（fMRI）之原理、應用及實際操作時需克服之問題，並針對國外最新之發展，探討fMRI之技術層面、電生理及fMRI之相關研究，所討論之議題包括大腦視覺系統、運動系統及語言系統，甚至包括中醫針灸之大腦反應及未來與基因研究之整合等等，期能藉此促進fMRI之研究水平，並藉由國內外學者之討論，激發出國內新的研究團隊及子題。目前已分別於1999及2001舉行。本年度12月亦將舉辦第三屆之國際研討會。
五、 工業合作
本實驗室目前與國家衛生研究院合作參與行政院生技產業下MRI世界級公司之成立計畫，預計將由行政院開發會基金進行種子基金之十年投資，以建立國際級之生醫影像公司。未來將透過計劃進行三邊合作、人才培訓及新技術開發等事項。
六、 未來展望
本實驗室歷經五年之努力，已成為東亞MRI之重要研究單位，研究能量與資源均已達國際水準。未來將與台大醫院採購之3T MRI臨床儀器結合，形成完整之上、中、下游研發應用團隊；期能運用核磁共振影像之技術，以突破現有科技之瓶頸，運用跨學門之研究，使人文、科學、醫學、工程等不同學科得以匯聚激盪並創造出21世紀之新學門科學，成為一個卓越之全球資源中心。